Un microbo intestinale comune secerne un agente cancerogeno

Le mutazioni del cancro possono essere causate da batteri intestinali comuni trasportati da molte persone. Lo hanno dimostrato i ricercatori dell'Istituto Hubrecht (KNAW) e il Centro Princess Máxima di Utrecht, Paesi Bassi. Esponendo mini-budella umane coltivate a un particolare ceppo di batteri Escherichia coli, hanno scoperto che questi batteri inducono un modello unico di mutazioni nel DNA delle cellule umane

Un microbo intestinale comune secerne un agente cancerogeno

Un microbo intestinale comune secerne un agente cancerogeno

Le mutazioni del cancro possono essere causate da batteri intestinali comuni trasportati da molte persone. Lo hanno dimostrato i ricercatori dell'Istituto Hubrecht (KNAW) e il Centro Princess Máxima di Utrecht, Paesi Bassi. Esponendo mini-budella umane coltivate a un particolare ceppo di batteri Escherichia coli, hanno scoperto che questi batteri inducono un modello unico di mutazioni nel DNA delle cellule umane. Questo modello di mutazione è stato trovato anche nel DNA dei pazienti con carcinoma del colon, il che implica che queste mutazioni sono state indotte dai batteri "cattivi". È la prima volta che i ricercatori stabiliscono un legame diretto tra i microbi che abitano i nostri corpi e le alterazioni genetiche che guidano lo sviluppo del cancro. Questa scoperta può spianare la strada alla prevenzione del cancro del colon-retto perseguendo l'eradicazione dei batteri nocivi.Natura il 27 febbraio.

Il nostro corpo contiene almeno tanti batteri che le cellule umane. La maggior parte di questi microbi contribuisce a una vita sana, mentre altri possono causare malattie. Tra i batteri con conseguenze potenzialmente dannose c'è un ceppo del batterio intestinale più noto: Escherichia coli (E. coli). Questo particolare ceppo di E. coli è "genotossico": produce una piccola sostanza chimica, chiamata "colibattina", che può danneggiare il DNA delle cellule umane. Si sospetta pertanto da tempo che l'E. Coli genotossico, che vive nell'intestino di 1 adulto su 5, potrebbe essere dannoso per i suoi ospiti umani. "Attualmente ci sono probiotici sul mercato che contengono ceppi genotossici di E. coli. Alcuni di questi probiotici sono anche usati negli studi clinici mentre parliamo", spiega Hans Clevers (Hubrecht Institute). "Questi E. i ceppi di coli dovrebbero essere rivalutati criticamente in laboratorio. Sebbene possano fornire sollievo per alcuni disagi fisici a breve termine, questi probiotici potrebbero portare al cancro decenni dopo il trattamento. "

Danni al piatto

Le cellule tumorali sono guidate da specifiche mutazioni del DNA, che consentono a queste cellule di crescere in un tumore. L'esposizione alla luce UV o al fumo può causare direttamente danni al DNA, che inducono mutazioni e quindi aumentare la possibilità che le cellule normali si trasformino in tumori. Ma fino ad ora, non era noto che i batteri nel nostro intestino possano allo stesso modo indurre mutazioni del cancro nelle cellule attraverso i loro effetti dannosi per il DNA.

Un gruppo di tre dottorandi dei gruppi di Hans Clevers (Istituto Hubrecht) e Ruben van Boxtel (Centro principessa di oncologia pediatrica) hanno iniziato a identificare gli effetti dannosi della colibattina sul DNA umano. Per questo, hanno usato minuscoli intestini umani cresciuti in laboratorio, i cosiddetti organoidi, un sistema modello precedentemente sviluppato nel gruppo di Hans Clevers. Il team ha sviluppato un metodo per esporre organoidi intestinali umani sani ai batteri genotossici di E. coli. Dopo cinque mesi di esposizione batterica, hanno sequenziato il DNA delle cellule umane e studiato il numero e i tipi di mutazioni causate dai batteri.

Un'impronta da racconto

Ogni processo che può causare danni al DNA lascia dietro di sé uno specifico modello di mutazione, chiamato impronta o firma mutazionale. Tali firme specifiche sono già state identificate per vari agenti cancerogeni, tra cui fumo di tabacco e luce UV. La presenza di queste impronte specifiche nel DNA dei tumori può parlarci di esposizioni passate, che possono essere alla base dell'inizio della malattia. "Queste firme possono avere un grande valore nel determinare le cause del cancro e possono persino dirigere le strategie di trattamento", spiega Van Boxtel. "Siamo in grado di identificare tali impronte mutazionali in diverse forme di cancro, anche nel carcinoma pediatrico. Questa volta ci siamo chiesti se anche i batteri genotossici lasciano il loro segno distintivo unico nel DNA."

"Ricordo l'eccitazione quando le prime firme sono apparse sullo schermo del computer", afferma Axel Rosendahl Huber, "speravamo in qualche indicazione di una firma su cui poter dare seguito in altri esperimenti, ma i modelli erano più sorprendenti di qualsiasi firma che abbiamo aveva analizzato prima. "

Un puzzle che va a posto

I batteri genotossici hanno causato due schemi mutazionali che si verificano contemporaneamente nel DNA degli organoidi: il cambio di una A in qualsiasi altra delle quattro possibili lettere del codice del DNA e la perdita di una singola A in lunghi tratti di A. In entrambi i casi, un'altra A era presente sul filo opposto della doppia elica del DNA, a 3-4 basi dal sito mutato.

Il team si chiedeva se potevano imparare qualcosa sul meccanismo del danno al DNA indotto dalla colibattina dai loro dati. "Mentre eravamo nella fase finale del progetto, diversi team di ricerca hanno identificato la struttura della colibattina e il modo in cui interagisce con il DNA", afferma Cayetano Pleguezuelos-Manzano. La loro ricerca ha rivelato la capacità della colibattina di legare due A contemporaneamente e di collegarle tra loro. "È stato come un puzzle che si è messo in atto. I modelli mutazionali che abbiamo visto nei nostri esperimenti potrebbero benissimo essere spiegati dalla struttura chimica della colibattina."

Dall'organoide al paziente

Una volta stabilita l'impronta di E. coli genotossico, i ricercatori hanno iniziato a trovarne tracce nel DNA dei malati di cancro. Hanno analizzato le mutazioni in oltre 5.000 tumori, coprendo dozzine di diversi tipi di cancro. Tra questi, un tipo si è distinto: "Oltre il 5% del cancro del colon-retto presentava livelli elevati di impronta, mentre lo abbiamo visto solo in meno dello 0,1% di tutti gli altri tumori", ricorda Jens Puschhof, "Immagina di studiare l'impronta di un batterio intestinale per mesi in un piatto, e poi ritrovando la stessa impronta nel DNA dei pazienti ". Solo pochi altri tumori, noti per essere esposti ai batteri, come i tumori nella cavità orale e nella vescica, avevano anche l'impronta. "È noto che E. coli può infettare questi organi e siamo ansiosi di esplorare se la sua genotossicità può agire in altri organi oltre il colon.

Un avvertimento tempestivo

Questo studio può avere implicazioni dirette per la salute umana. Gli individui possono essere sottoposti a screening per la presenza di questi batteri genotossici; è stato riferito che il 10-20 percento delle persone può ospitare la versione "cattiva" di E. coli nel loro intestino. Il trattamento antibiotico potrebbe eliminare presto questi batteri. In futuro potrebbe essere possibile catturare molto presto lo sviluppo del cancro del colon-retto o addirittura prevenire lo sviluppo di tumori.