Un "interruttore" che trasforma i farmaci autoimmunità in potenti trattamenti anti-cancro

Questo lavoro, pubblicato sulla rivista Cancer Cell , si concentra su una molecola chiamata CD40 che è presente sulla superficie delle cellule immunitarie e controlla sia l'autoimmunità che il cancro. Nell'autoimmunità, si ritiene che il CD40 sia iper-stimolato, aumentando la possibilità che il sistema immunitario attacchi i tessuti sani; mentre nel tumore si ritiene che il CD40 sia sotto-stimolato, consentendo alle cellule tumorali di sfuggire al sistema immunitario. Il targeting di CD40 con farmaci anticorpali è in corso negli interventi terapeutici per entrambe le malattie.

Un "interruttore" che trasforma i farmaci autoimmunità in potenti trattamenti anti-cancro

Un "interruttore" che trasforma i farmaci autoimmunità in potenti trattamenti anti-cancro

Gli scienziati del gruppo Anticorpi e Vaccini dell'Università di Southampton hanno scoperto un modo per trasformare i farmaci anticorpali precedentemente sviluppati per trattare l'autoimmunità in anticorpi con una potente attività anticancro attraverso un semplice "interruttore" molecolare.

Questo lavoro, pubblicato sulla rivista Cancer Cell , si concentra su una molecola chiamata CD40 che è presente sulla superficie delle cellule immunitarie e controlla sia l'autoimmunità che il cancro. Nell'autoimmunità, si ritiene che il CD40 sia iper-stimolato, aumentando la possibilità che il sistema immunitario attacchi i tessuti sani; mentre nel tumore si ritiene che il CD40 sia sotto-stimolato, consentendo alle cellule tumorali di sfuggire al sistema immunitario. Il targeting di CD40 con farmaci anticorpali è in corso negli interventi terapeutici per entrambe le malattie.

Di conseguenza, sono stati sviluppati farmaci anticorpali per attivare (agonisti) o sopprimere (antagonisti) il percorso immunitario del CD40. I ricercatori del Center for Cancer Immunology di Southampton, guidati dai professori Mark Cragg e Martin Glennie, rivelano ora che un anticorpo CD40 antagonista può essere trasformato in un agonista semplicemente modificando il dominio "costante" dell'anticorpo. Il "trucco" dell'agonista trasformato in antagonista è stato mostrato per tre diversi antagonisti, essendo guidato dalla parte della cerniera del dominio costante che controlla la flessibilità dell'anticorpo. Uno di questi anticorpi ha dimostrato di essere un "super" -agonista che potrebbe stimolare il sistema immunitario e curare il cancro in modo più efficace nei modelli preclinici rispetto al miglior anticorpo anti-CD40 attualmente in sperimentazione clinica.

"Essere in grado di alternare tra un farmaco autoimmune e un farmaco antitumorale con un semplice passaggio è davvero eccitante." ha detto il dott. Xiaojie Yu, primo autore dello studio. "Abbiamo acquisito una comprensione più approfondita del meccanismo attraverso il quale viene attivato il CD40 e non vediamo l'ora di applicare questa tecnologia a un maggior numero di candidati".

"I nostri risultati si basano su una storia della ricerca CD40 qui a Southampton ed erano sorprendenti ed eccitanti in egual misura", ha affermato il professor Mark Cragg, autore senior dello studio. "Prendere un anticorpo che sopprime il sistema immunitario e girarlo in testa, per attivare il sistema immunitario per il cancro attraverso un processo relativamente semplice non ha precedenti. Inoltre, lo stesso approccio potrebbe essere utilizzato per altri bersagli immunitari e non vediamo l'ora di vedendo questo test nel prossimo futuro ".


Fonte:

Università di Southampton.


Riferimenti:

Xiaojie Yu, HT Claude Chan, Hayden Fisher, Christine A. Penfold, Jinny Kim, Tatyana Inzhelevskaya, C. Ian Mockridge, Ruth R. francese, Patrick J. Duriez, Leon R. Douglas, Vikki English, J. Sjef Verbeek, Ann L. White, Ivo Tews, Martin J. Glennie, Mark S. Cragg. La commutazione dell'isotipo converte l'antagonismo anti-CD40 in agonismo in potente attività antitumorale esplicita . Cancer Cell , 2020; DOI: 10.1016 / j.ccell.2020.04.013