Sulla strada per antidolorifici che non danno dipendenza

Gli antidolorifici contenenti oppioidi sono praticamente indispensabili nella pratica clinica e sono tipicamente utilizzati nei pazienti postoperatori e in quelli sottoposti a trattamento del cancro. Oltre ad avere gravi effetti collaterali, tuttavia, questi farmaci sono stati anche associati a un uso improprio, in particolare negli Stati Uniti. Recenti scoperte di un team di ricercatori della Charité - Universitätsmedizin di Berlino rappresentano un passo significativo verso lo sviluppo di una nuova generazione di antidolorifici. Pubblicato in rapporti scientifici, i loro risultati mostrano che l'acidità dei tessuti - o il pH dei tessuti - alla fonte del dolore (cioè la lesione) è un fattore determinante nello sviluppo di nuovi farmaci. Questo perché la messa a punto della costante di dissociazione acida di una molecola di oppioidi (pKa) determinerà il suo profilo di rischio, compreso il suo potenziale di dipendenza.

Sulla strada per antidolorifici che non danno dipendenza

Sulla strada per antidolorifici che non danno dipendenza

Gli antidolorifici contenenti oppioidi sono praticamente indispensabili nella pratica clinica e sono tipicamente utilizzati nei pazienti postoperatori e in quelli sottoposti a trattamento del cancro. Oltre ad avere gravi effetti collaterali, tuttavia, questi farmaci sono stati anche associati a un uso improprio, in particolare negli Stati Uniti. Recenti scoperte di un team di ricercatori della Charité - Universitätsmedizin di Berlino rappresentano un passo significativo verso lo sviluppo di una nuova generazione di antidolorifici. Pubblicato in rapporti scientifici, i loro risultati mostrano che l'acidità dei tessuti - o il pH dei tessuti - alla fonte del dolore (cioè la lesione) è un fattore determinante nello sviluppo di nuovi farmaci. Questo perché la messa a punto della costante di dissociazione acida di una molecola di oppioidi (pKa) determinerà il suo profilo di rischio, compreso il suo potenziale di dipendenza.

Gli oppioidi hanno potenti effetti antidolorifici ma possono rapidamente portare alla dipendenza. Per qualche tempo, questi farmaci sono stati prescritti troppo prontamente, in particolare negli Stati Uniti, dove la dipendenza da oppiacei è così diffusa che la situazione viene definita "crisi degli oppiacei". Anche la Germania sta assistendo ad un aumento della prescrizione di farmaci contenenti oppioidi, che ora sono persino usati in pazienti con dolore cronico non correlato al cancro. Ciò che rimane sfuggente fino ad oggi, sono i farmaci che offrono potenti proprietà antidolorifiche ma sono associati a minori rischi.

Un gruppo di ricercatori, guidati dal Prof. Dr. Christoph Stein, Capo dell'Unità di Anestesiologia Sperimentale di Charité nel Campus Benjamin Franklin, ha cercato di rintracciare un tipo alternativo di antidolorifico con minori effetti collaterali. Precedenti sforzi hanno portato allo sviluppo di tre nuove sostanze oppioidi - note come FF6, FF3 e NFEPP - che sono state sviluppate in collaborazione con colleghi di matematica applicata dello Zuse Institute di Berlino (ZIB). Utilizzando un modello animale di dolore infiammatorio per uno studio più approfondito di queste tre sostanze, i ricercatori sono stati in grado di esplorare i loro effetti antidolorifici in modo più dettagliato, esaminando anche gli effetti collaterali tipici come stanchezza e costipazione e studiando il rischio di arresto respiratorio e dipendenza. " Rispetto all'oppioide standard - il fentanil - i risultati di questa nuova classe di farmaci parlano da soli ", afferma il prof. Stein, che è anche membro del Centro per le neuroscienze di Einstein." Quanto più da vicino il valore di pKa del legame la molecola corrisponde al livello di acidità del tessuto infiammato o ferito, più selettiva è l'attivazione dei recettori degli oppioidi alla fonte del dolore e minore è il rischio di dipendenza o effetti collaterali. Nel caso del fentanil, il valore di pKa è superiore al normale pH fisiologico. Questo oppioide standard entra anche nel cervello più facilmente. " più selettiva è l'attivazione dei recettori degli oppioidi alla fonte del dolore e minore è il rischio di dipendenza o effetti collaterali. Nel caso del fentanil, il valore di pKa è superiore al normale pH fisiologico. Questo oppioide standard entra anche nel cervello più facilmente. " più selettiva è l'attivazione dei recettori degli oppioidi alla fonte del dolore e minore è il rischio di dipendenza o effetti collaterali. Nel caso del fentanil, il valore di pKa è superiore al normale pH fisiologico. Questo oppioide standard entra anche nel cervello più facilmente. "

I ricercatori stanno esplorando l'opzione di alleviare il dolore infiammatorio e postoperatorio prendendo di mira direttamente il sito della sua origine: il tessuto lesionato. Contrariamente agli oppioidi convenzionali, i nuovi farmaci attiveranno i recettori degli oppioidi (le docking station per i farmaci antidolorifici) in condizioni acide. Ciò significa che funzioneranno solo nel tessuto lesionato; saranno prevenuti gravi effetti collaterali. "Abbiamo usato cellule coltivate per studiare i modi in cui i recettori degli oppioidi e le molecole che legano i recettori degli oppioidi interagiscono a diversi livelli di pH. Lo abbiamo fatto per determinare le proprietà chimiche necessarie per ottimizzare gli effetti di questi nuovi farmaci. Alcuni dei recettori erano anche geneticamente alterato ", spiega il capo dello studio, il Prof. Stein, e aggiunge:" Siamo giunti alla conclusione che la costante di dissociazione acida - o il valore di pKa - determina il profilo di rischio di una particolare molecola di oppioide, ovvero i suoi effetti collaterali, come stanchezza o arresto respiratorio. Fino ad ora, nessuno sapeva dell'importanza dei valori di pH e pKa e del loro ruolo nella sicurezza degli oppioidi. "Una scoperta rivoluzionaria nel campo della ricerca sui recettori.

Secondo i risultati dei ricercatori, sia la messa a punto del valore di pKa sia la formazione di specifici legami chimici con i recettori degli oppioidi saranno fattori cruciali nello sviluppo di nuovi tipi di farmaci. Se questa nuova generazione di antidolorifici diventasse una realtà, sia gli effetti collaterali pericolosi che il potenziale di dipendenza potrebbero diventare un ricordo del passato. "I nostri precedenti studi clinici hanno già dimostrato che l'attivazione selettiva dei recettori oppioidi periferici nel tessuto leso, ad esempio mediante iniezione di oppioidi convenzionali come la morfina, può avere potenti effetti antidolorifici negli esseri umani. Siamo pertanto sicuri che la nostra nuova classe di farmaci , che sono ora disponibili per la prima volta per uso endovenoso, si rivelerà un successo ", afferma il prof. Stein. I primi studi clinici su questi nuovi farmaci dovrebbero iniziare tra due o tre anni. Parallelamente, il team sta anche perseguendo lo studio di altri farmaci derivati ​​da questa nuova generazione di sostanze. Finanziato tramite il programma SPARK, questo lavoro viene condotto presso il Berlin Institute of Health (BIH).