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Perché solo alcune cellule sono “competenti” a formare il cancro?

In questo momento, nel tuo corpo, si nascondono migliaia di cellule con errori del DNA che potrebbero causare il cancro. Tuttavia, solo in rari casi questi errori del DNA, chiamati mutazioni genetiche, portano a un cancro conclamato. Come mai?

La spiegazione standard è che ci vuole un certo numero di “colpi” genetici al DNA di una cellula per spingere una cellula oltre il limite. Ma ci sono casi ben noti in cui lo stesso insieme di mutazioni provoca chiaramente il cancro in un contesto, ma non in un altro.

Un buon esempio è una talpa. Le cellule che compongono una talpa sono geneticamente anormali. Molto spesso, contengono una versione mutata del DNA del gene BRAF che, quando si trova nelle cellule situate al di fuori di una talpa, spesso porterà al melanoma. Ma la stragrande maggioranza dei nei non diventerà mai cancerosa. È un enigma che ha gli scienziati che cercano indizi nel contesto cellulare per spiegare la differenza.

Per rispondere a questa domanda, il Dr. White ha collaborato con il biologo dello sviluppo MSK Lorenz Studer, un esperto nella creazione e nell’utilizzo di cellule staminali per studiare e curare le malattie. Attraverso le loro competenze complementari – e gli sforzi della borsista post-dottorato Arianna Baggiolini e dello studente laureato Scott Callahan – sono stati in grado di studiare come la genetica del cancro e la biologia dello sviluppo cooperano nella formazione del cancro. Un decennio dopo, i risultati sono arrivati.

In un articolo pubblicato il 3 settembre 2021 su Science , i dott. White e Studer e il loro team riferiscono che la formazione del melanoma dipende da qualcosa chiamato “competenza oncogenica”, che è il risultato di una collaborazione tra le mutazioni del DNA in una cellula e il particolare insieme di geni che vengono attivati in quella cellula. Le cellule che sono competenti a formare il melanoma sono in grado di accedere a una serie di geni che normalmente sono chiusi ai melanociti maturi (le cellule che producono la melanina e danno alla pelle il suo colore). Per accedere a questi geni bloccati, le cellule richiedono proteine specifiche che fungono da chiavi. Senza di loro, le cellule non formano il melanoma, anche quando hanno mutazioni del DNA associate al cancro.

I risultati forniscono una spiegazione del perché alcune cellule, ma non altre, possono formare il cancro e offrono potenziali bersagli terapeutici che un giorno potrebbero aiutare i pazienti.

Dai pesci agli umani

Il progetto collaborativo è iniziato più di dieci anni fa ed è iniziato con un’osservazione che il Dr. White ha fatto mentre era ancora un postdoc che studiava il melanoma nel pesce zebra. Questi piccoli pesci sono ottimi per studiare lo sviluppo del melanoma perché puoi vedere i tumori che crescono sotto le squame del pesce ed è facile rimuovere i tumori e studiarli a livello molecolare.

“Quando abbiamo esaminato questi melanomi nel pesce zebra, abbiamo potuto vedere che c’erano un certo numero di geni attivi che sono più caratteristici delle cellule embrionali piuttosto che dei melanociti maturi”, afferma il dott. White. “Eravamo curiosi di sapere perché questi geni fossero stati attivati. Sono importanti nello sviluppo del melanoma e, in caso affermativo, come?”

Per rispondere a questa domanda, il Dr. White e il suo team hanno modificato geneticamente il pesce zebra per contenere un gene BRAF mutato , lo stesso che si trova in circa la metà dei melanomi. Hanno introdotto il gene BRAF in modo tale che sarebbe stato attivato in tre diversi stadi di sviluppo dei melanociti in diversi pesci: allo stadio della cresta neurale (NC), allo stadio dei melanoblasti (MB) e allo stadio dei melanociti (MC). Queste fasi si riferiscono a stati cellulari progressivamente più differenziati. (Puoi pensare alle fasi come simili all’asilo dei melanociti, alla scuola elementare e al liceo.) Quindi, hanno lasciato crescere i pesci e hanno osservato i tumori.

Dopo diversi mesi, hanno scoperto che solo i pesci con BRAF attivato negli stadi NC e MB erano in grado di formare tumori (ciò che i ricercatori chiamano “competenza oncogenica”). Le cellule con BRAF attivato allo stadio MC invece formavano moli.

Il risultato è stato sorprendente. Ma ciò che è vero per i pesci non è necessariamente vero per gli umani. Quindi, per estendere questi risultati, il Dr. White ha collaborato con il Dr. Studer per eseguire esperimenti simili su cellule umane. Il team del dott. Studer aveva precedentemente dimostrato di poter utilizzare cellule staminali pluripotenti umane (hPSC) per realizzare ciascuna delle tre fasi dello sviluppo dei melanociti. In questo caso, hanno introdotto il gene BRAF mutato nelle hPSC negli stessi tre stadi studiati nei pesci, quindi hanno impiantato queste cellule nei topi per vedere quali erano in grado di formare tumori. Ancora una volta, solo i primi due stadi – NC e MB – sono stati costantemente in grado di formare tumori.

Cosa controlla la “competenza”?

Incoraggiati da questi risultati, i ricercatori sono andati oltre per indagare su un possibile meccanismo. Usando quello che viene chiamato “profilo molecolare”, hanno confrontato ciò che era diverso nei geni attivi nelle tre fasi, sia per i tumori del pesce zebra che per i tumori derivati da cellule staminali umane. Da questo confronto, sono stati in grado di vedere che una differenza chiave era una particolare proteina, ATAD2, che era attiva nelle cellule NC e MB, ma non nelle cellule MC.

ATAD2 è quello che viene chiamato un fattore di modifica della cromatina: si lega alle aree di un cromosoma vicino ai geni e consente a quei geni di essere attivati (tecnicamente, trascritti in RNA messaggero e tradotti in proteine). Le proteine come ATAD2 alterano l'”epigenoma” della cellula – il modo in cui il DNA è impacchettato e avvolto in una cellula – piuttosto che il “genoma” – la sequenza del DNA stesso. Le cellule con ATAD2 possono attivare un insieme unico di geni che normalmente si vedono solo nello sviluppo embrionale, mentre quelle senza di essa non possono. In altre parole, ATAD2 è la chiave che sblocca questi geni.

Per dimostrare che ATAD2 stava svolgendo un ruolo decisivo, gli scienziati hanno condotto ulteriori esperimenti in cui hanno tolto ATAD2 o l’hanno aggiunto di nuovo. Quando gli scienziati hanno rimosso ATAD2 in un modello di pesce zebra incline al melanoma, le cellule hanno perso la capacità di formare tumori. Quando lo hanno aggiunto alle cellule MC, le cellule hanno acquisito questa capacità. Questo ha detto ai ricercatori che ATAD2 era davvero una leva chiave della competenza oncogenica.

Sfruttando la grande quantità di dati clinici disponibili presso MSK e attraverso il Cancer Genome Atlas, potrebbero dimostrare che l’ATAD2 è importante nel cancro: i pazienti con elevate quantità di ATAD2 hanno una sopravvivenza significativamente peggiore, suggerendo che svolge un ruolo importante nel determinare la risultato di mutazioni del DNA come BRAF .

Mirare al contesto, non solo alle mutazioni

Gli scienziati affermano che i loro risultati offrono una nuova importante prospettiva sulla formazione del cancro, che contrasta con la saggezza convenzionale.

“L’idea standard che esiste da decenni è che fondamentalmente sono necessari due tipi di mutazioni del DNA per contrarre il cancro: un oncogene attivato e un gene oncosoppressore disabilitato”, afferma il dott. White. “Una volta eliminati questi due ostacoli, si formerà il cancro. Ora abbiamo questa cosa completamente diversa – competenza oncogenica – che aggiunge un terzo strato al mix”.

Il dottor Baggiolini, autore principale dello studio e borsista post-dottorato nel laboratorio Studer, paragona la situazione all’accensione di un incendio. “Le mutazioni del DNA sono come un fiammifero acceso: se hai la legna sbagliata o se la legna è bagnata, potresti avere un po’ di tremolio ma niente fuoco. Ma se hai la legna giusta, e forse un po’ di legna, il tutto brucia.”

In questo esempio, ATAD2 è l’accensione. Lo sviluppo di un farmaco per rimuovere questo fuoco sarebbe un altro modo per curare il cancro oltre a prendere di mira le mutazioni del DNA.

Una tecnica con un potenziale futuro

Le tecniche hPSC sviluppate dal team per studiare il melanoma potrebbero rivelarsi avere ampie applicazioni per il trattamento personalizzato del cancro. Già, dott. White e Studer stanno usando la tecnica per creare modelli di malattia del cancro dei singoli pazienti. Dal sangue di un paziente, possono ottenere cellule per produrre hPSC. Possono quindi introdurre in queste cellule le mutazioni specifiche che caratterizzano il tumore dei pazienti. Queste cellule geneticamente abbinate possono quindi essere utilizzate per testare un ampio pannello di farmaci per vedere quali potrebbero essere di beneficio al paziente. Questi farmaci possono quindi essere riportati al pesce zebra per assicurarsi che funzionino davvero in un animale vivo. I ricercatori ritengono che questo incrocio tra le cellule in un piatto e gli studi sugli animali offra loro le migliori possibilità di trovare farmaci che funzionino nei pazienti.

“Con le hPSC, possiamo potenzialmente creare modelli di cancro specifici per il paziente per qualsiasi tessuto diverso del corpo, sia esso dal cervello o dal fegato o da un altro organo”, afferma il dott. Studer. “Spero davvero che questo diventi una parte di routine delle cure”.

Probabilmente non è un caso che questi risultati di vasta portata siano il prodotto di una collaborazione stabile e decennale tra due laboratori con competenze diverse. “È quasi diventato un cliché dire che la scienza è migliore in collaborazione, ma in questo caso era davvero fondamentale”, afferma il dott. White.

Aggiunge: “Tutti vogliono che la scienza vada veloce. Vogliamo che anche la scienza vada veloce. Ma a volte la scienza deve andare lenta per arrivare alla verità fondamentale”.

Punti chiave

  • Le mutazioni genetiche sono fattori chiave del cancro, ma non tutte le cellule con queste mutazioni diventano cancerose.
  • I ricercatori hanno appreso che il contesto cellulare, in particolare i geni specifici attivati in quella cellula, collabora con le mutazioni genetiche per consentire alle cellule di formare il cancro. Gli scienziati chiamano questa “competenza oncogenica”.
  • Mirare alle leve che controllano quali geni vengono attivati in una cellula offre potenziali opportunità per curare il cancro.

Materiali forniti dal Memorial Sloan Kettering Cancer Center .

Riferimento della rivista :

  1. Arianna Baggiolini, Scott J. Callahan, Emily Montal, Joshua M. Weiss, Tuan Trieu, Mohita M. Tagore, Sam E. Tischfield, Ryan M. Walsh, Shruthy Suresh, Yujie Fan, Nathaniel R. Campbell, Sarah C. Perlee, Nathalie Saurat, Miranda V. Hunter, Theresa Simon-Vermot, Ting-Hsiang Huang, Yilun Ma, Travis Hollmann, Satish K. Tickoo, Barry S. Taylor, Ekta Khurana, Richard P. Koche, Lorenz Studer, Richard M. White. I programmi di sviluppo della cromatina determinano la competenza oncogenica nel melanoma . Scienza , 2021; 373 (6559) DOI: 10.1126/science.abc1048

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