L'intelligenza artificiale trova le firme microbiche nei tumori e nel sangue attraverso i tipi di cancro

Il mondo è pieno di microrganismi, che hanno un profondo impatto su molte sfaccettature della vita. Queste comunità microbiche influenzano il cancro 1 ? Molti studi sui microbi e sui loro genomi (collettivamente chiamati microbiomi) si sono concentrati sull'intestino

L'intelligenza artificiale trova le firme microbiche nei tumori e nel sangue attraverso i tipi di cancro

L'intelligenza artificiale trova le firme microbiche nei tumori e nel sangue attraverso i tipi di cancro

Il mondo è pieno di microrganismi, che hanno un profondo impatto su molte sfaccettature della vita. Queste comunità microbiche influenzano il cancro 1 ? Molti studi sui microbi e sui loro genomi (collettivamente chiamati microbiomi) si sono concentrati sull'intestino, dove risiede la maggior parte dei microbi del corpo. Questo lavoro ha rivelato un ruolo per il microbioma intestinale in diversi tipi di cancro che insorgono nel rivestimento intestinale stesso 2 - 4 , e ha indicato che il microbioma intestinale potrebbe influenzare i tumori in siti distanti attraverso il suo impatto sul sistema immunitario 1 . Inoltre, l'evidenza emergente indica che le firme microbiche (come gli acidi nucleici) possono essere trovate nei tumori in altri siti del corpo 5 , 6e nei tessuti e nel sangue degli individui che non hanno il cancro 7 , 8 . Scrivere in natura , Poore et al. 9 si basano su queste prove, identificando le firme del DNA microbico e dell'RNA, sia nei tumori che nel sangue, attraverso più tumori umani. Gli autori suggeriscono inoltre che queste firme potrebbero aumentare gli strumenti diagnostici clinici esistenti, sebbene siano necessari ulteriori lavori in questo settore.

Poore et al.ha utilizzato il Cancer Genome Atlas (TCGA) - una risorsa online che include sequenze di DNA e RNA - per analizzare i dati per 33 tipi di cancro, per un totale di oltre 17.000 campioni da circa 10.000 pazienti. Hanno analizzato set di dati derivati ​​da campioni di tumori sfusi (tumori primari e ricorrenti, e tumori che si erano diffusi attraverso metastasi), campioni di tessuto adiacenti normali e di sangue. Gli autori hanno utilizzato molteplici approcci computazionali, inclusi modelli di intelligenza artificiale (AI) addestrati in modo indipendente, per filtrare, normalizzare e classificare sequenze microbiche in questi campioni. Dopo rigorosi approcci di filtraggio per affrontare la potenziale contaminazione e altre variabili, il gruppo ha classificato il 7,2% del sequenziamento totale come non umano. Circa un terzo di quelli associati a sequenze note di origine batterica, arcaea o virale e 12.

Gli autori hanno successivamente addestrato modelli di apprendimento automatico per utilizzare queste sequenze per distinguere tra tipi di cancro e tra diversi stadi dello stesso tipo di cancro, nonché tra tumori e tessuti normali. Nel complesso, i modelli si sono comportati bene nel discriminare tra i tipi di cancro e tra il cancro e il tessuto normale, ma hanno mostrato una certa variabilità nella loro capacità di discriminare tra le varie fasi del cancro.

I ricercatori hanno anche testato la rilevanza biologica dei profili microbici rispetto alle associazioni microbiche note con il cancro. In linea con i precedenti rapporti, hanno trovato Fusobacterium nei tumori gastrointestinali e virus come Alphapapillomavirus e Hepacivirus nel carcinoma cervicale, nella testa e nel collo e nel carcinoma epatocellulare.

Firme microbiche di cancro. I microrganismi possono abitare vari tessuti. Tracce del DNA e dell'RNA di questi microbi possono essere trovate in vari tessuti, incluso il sangue (qui viene mostrato solo DNA, per semplicità). Poore et al. costruito su precedenti risultati per dimostrare che il DNA microbico e l'RNA possono anche essere trovati nei tumori e fungere da firma del cancro. I programmi di intelligenza artificiale possono usare queste firme di acido nucleico da campioni di tessuto o di sangue per discriminare tra i tipi di cancro e tra individui sani e quelli che hanno alcuni tumori.

Poore et al. poi esplorato le firme microbiche nel sangue delle persone con cancro, usando modelli di intelligenza artificiale che hanno analizzato le sequenze dell'intero genoma dalla coorte di individui TCGA. I loro risultati suggeriscono che il DNA microbico trasmesso dal sangue (mbDNA) potrebbe essere usato per discriminare i tipi di cancro. Il gruppo ha cercato di convalidare i suoi modelli di mbDNA contro i saggi esistenti di DNA tumorale privo di cellule (ctDNA) in una coorte separata, che includeva 69 soggetti senza cancro e 100 con carcinoma prostatico, polmonare o un tumore della pelle chiamato melanoma (Fig. 1) . I modelli degli autori sono stati generalmente bravi a discriminare i tipi di cancro, anche se c'erano alcune limitazioni. È necessaria un'ulteriore convalida di questi risultati in coorti più grandi tra i tipi di cancro utilizzando metodi dedicati.

Questi risultati, insieme ad un altro studio sui microbi nei tumori che hanno utilizzato i dati TCGA 6 , sono provocatori. Tuttavia, gli studi presentavano alcune limitazioni, suggerendo che esiste un'enorme opportunità per sviluppare questo lavoro.

Una limitazione è che i campioni TCGA non sono stati raccolti in un modo controllato per la contaminazione da microbi o mbDNA. Questa contaminazione avrebbe potuto essere introdotta in qualsiasi momento tra la raccolta del campione e il sequenziamento. Poore et al. e altri 6 hanno cercato di controllare questo attraverso un rigoroso filtraggio di potenziali contaminanti; tuttavia, tali approcci potrebbero limitare la nostra capacità di rilevare l'intero complemento dei microbi presenti nei tumori. Inoltre, il sequenziamento del DNA e dell'RNA per gli studi sull'uomo potrebbe non essere eseguito in modo da consentire la completa caratterizzazione dei microbi. Gli studi futuri che si basano sull'attuale lavoro dovrebbero comportare l'analisi di tessuti e sangue accuratamente curati utilizzando tecniche di sequenziamento appropriate per consentire la caratterizzazione delle firme microbiche.

Oltre a convalidare la presenza di questi microbi nei tumori e nel sangue nei tumori, sarà importante acquisire informazioni sulla loro distribuzione e funzione. Poore et al. e altri 6 hanno identificato le firme microbiche nei tumori sulla base di sequenze di acido nucleico; tuttavia non è noto dove si trovino questi microbi (all'interno o attorno alle cellule tumorali, alle cellule immunitarie o nel tessuto connettivo noto come stroma) e se siano o meno vivi. E sarà necessario ulteriore lavoro per determinare se i microbi stanno guidando il cancro o sono semplicemente passeggeri in un microambiente tumorale alterato. Vi sono chiari esempi di come i microbi nei tumori possano contribuire allo sviluppo del cancro e alla resistenza alla terapia del cancro 3 , 10. Tuttavia, altri dati suggeriscono che la presenza di microbi nei tumori è associata a migliori risultati a lungo termine 11 .

Infine, sono necessarie ulteriori approfondimenti meccanicistici su come i microbi entrano e persistono nel tessuto canceroso, oltre a ricerche sul modo migliore di indirizzarli per il trattamento e persino la prevenzione del cancro. Tali strategie dovranno essere sfumate e tenere conto del potenziale effetto su tutte le nicchie microbiche, poiché molti dei microbi residenti nel corpo hanno un ruolo cruciale nella fisiologia generale. Sebbene alcuni studi preclinici suggeriscano che il co-targeting di microbi e cellule tumorali con antibiotici e chemioterapia sia associato a una crescita ritardata del tumore 10 , 12 , altri lavori suggeriscono che il trattamento con antibiotici ad ampio spettro 13può peggiorare i risultati delle persone che ricevono immunoterapia, probabilmente a causa dell'interruzione del microbioma intestinale. Pertanto, vi è dipendenza dal contesto, che deve essere presa in considerazione. Tuttavia, le opportunità sia per i progressi clinici che per le intuizioni di base che sono presentate dalla capacità di monitorare e manipolare il microbioma sono allettanti.


Riferimenti

  1. 1.Helmink, BA, Khan, MAW, Hermann, A., Gopalakrishnan, V. & Wargo, JA Nature Med. 25 , 377–388 (2019).
  2. 2.Dejea, CM et al. Proc. Natl Acad. Sci. USA 111 , 18321-18326 (2014).
  3. 3.Kostic, AD et al. Cell Host Microbe 14 , 207–215 (2013).
  4. 4.Marshall, BJ & Warren, JR Lancet 323 , 1311–1315 (1984).
  5. 5.Bullman, S. et al. Science 358 , 1443-1448 (2017).
  6. 6.Robinson, KM, Crabtree, J., Mattick, JSA, Anderson, KE & Dunning Hotopp, JC Microbiome 5 , 9 (2017).
  7. 7.Nakatsuji, T. et al. Nature Commun. 4 , 1431 (2013).
  8. 8.Whittle, E., Leonard, MO, Harrison, R., Gant, TW & Tonge, DP Front. Microbiol. 9 , 3266 (2018).
  9. 9.Poore, GD et al. Natura https://doi.org/10.1038/s41586-020-2095-1 (2020).
  10. 10.Geller, LT et al. Science 357 , 1156-1160 (2017).
  11. 11.Riquelme, E. et al. Cella 178 , 795–806 (2019).
  12. 12.Sethi, V. et al. Gastroenterologia 155 , 33–37 (2018).
  13. 13.Wilson, BE, Routy, B., Nagrial, A. & Chin, VT Cancer Immunol. Immunother. 69 , 343–354 (2020).