Il DNA microbico nel sangue del paziente può essere un segno rivelatore di cancro

Ma quando Poore ha visto uno studio del 2017 su Science che ha mostrato come i microbi hanno invaso la maggior parte dei tumori del pancreas e sono stati in grado di abbattere il principale farmaco chemioterapico somministrato a questi pazienti, è rimasto incuriosito dall'idea che batteri e virus potrebbero svolgere un ruolo maggiore in il cancro di chiunque altro avesse precedentemente considerato.

Il DNA microbico nel sangue del paziente può essere un segno rivelatore di cancro

Il DNA microbico nel sangue del paziente può essere un segno rivelatore di cancro

Quando Gregory Poore era una matricola al college, sua nonna altrimenti in buona salute fu scioccata nell'apprendere che aveva un carcinoma pancreatico in fase avanzata. La condizione è stata diagnosticata alla fine di dicembre. È morta a gennaio.

"Non aveva praticamente segni o sintomi di allarme", ha detto Poore. "Nessuno poteva dire perché il suo cancro non fosse stato rilevato in precedenza o perché fosse resistente al trattamento che avevano provato."

Mentre Poore imparava attraverso i suoi studi universitari, il cancro è stato tradizionalmente considerato una malattia del genoma umano - le mutazioni nei nostri geni consentono alle cellule di evitare la morte, proliferare e formare tumori.

Ma quando Poore ha visto uno studio del 2017 su Science che ha mostrato come i microbi hanno invaso la maggior parte dei tumori del pancreas e sono stati in grado di abbattere il principale farmaco chemioterapico somministrato a questi pazienti, è rimasto incuriosito dall'idea che batteri e virus potrebbero svolgere un ruolo maggiore in il cancro di chiunque altro avesse precedentemente considerato.

Poore è attualmente uno studente MD / PhD presso la School of Medicine dell'Università di California a San Diego, dove sta conducendo la sua tesi di laurea nel laboratorio di Rob Knight, PhD, professore e direttore del Center for Microbiome Innovation.

Insieme a un gruppo interdisciplinare di collaboratori, Poore e Knight hanno sviluppato un nuovo metodo per identificare chi ha il cancro e spesso quale tipo, semplicemente analizzando i modelli di DNA microbico - batterico e virale - presenti nel loro sangue.

Lo studio, pubblicato l'11 marzo 2020 su Nature , potrebbe cambiare la modalità di visualizzazione e diagnosi del cancro.

"Quasi tutti i precedenti sforzi di ricerca sul cancro hanno ipotizzato che i tumori siano ambienti sterili e hanno ignorato la complessa interazione che le cellule tumorali umane possono avere con batteri, virus e altri microbi che vivono nei nostri corpi", ha affermato Knight.

"Il numero di geni microbici nei nostri corpi supera di gran lunga il numero di geni umani, quindi non dovrebbe sorprendere che ci forniscano importanti indizi sulla nostra salute".

Pattern microbici associati al cancro

I ricercatori hanno prima esaminato i dati microbici disponibili da The Cancer Genome Atlas, un database del National Cancer Institute contenente genomica e altre informazioni da migliaia di tumori dei pazienti. Per quanto a conoscenza del team, è stato il più grande sforzo mai intrapreso per identificare il DNA microbico nei dati di sequenziamento umano.

Da 18.116 campioni di tumore, che rappresentano 10.481 pazienti con 33 diversi tipi di cancro, sono emerse distinte firme microbiche o modelli, associati a specifici tipi di cancro. Alcuni erano attesi, come l'associazione tra papillomavirus umano (HPV) e tumori cervicali, della testa e del collo e l'associazione tra specie di Fusobacterium e tumori gastrointestinali. Ma il team ha anche identificato firme microbiche precedentemente sconosciute che discriminavano fortemente tra i tipi di cancro. Ad esempio, la presenza di specie Faecalibacterium ha distinto il cancro del colon da altri tumori.

Armati dei profili di microbiomi di migliaia di campioni di cancro, i ricercatori hanno quindi addestrato e testato centinaia di modelli di apprendimento automatico per associare determinati schemi microbici alla presenza di tumori specifici. I modelli di apprendimento automatico sono stati in grado di identificare il tipo di cancro di un paziente utilizzando solo i dati microbici dal suo sangue.

I ricercatori hanno quindi rimosso i tumori di alto grado (stadio III e IV) dal set di dati e hanno scoperto che molti tipi di cancro erano ancora distinguibili nelle fasi precedenti quando si basavano esclusivamente su dati microbici derivati ​​dal sangue. I risultati hanno resistito anche quando il team ha eseguito la decontaminazione bioinformatica più rigorosa sui campioni, eliminando oltre il 90 percento dei dati microbici.

Applicazione del test del DNA microbico

Per determinare se questi schemi microbici potrebbero essere utili nel mondo reale, Knight, Poore e il team hanno analizzato campioni di plasma di sangue derivato da 59 pazienti consenzienti con carcinoma prostatico, 25 con carcinoma polmonare e 16 con melanoma, forniti dai collaboratori del Moores Cancer Center presso UC San Diego Health. Impiegando nuovi strumenti sviluppati per ridurre al minimo la contaminazione, i ricercatori hanno sviluppato una lettura delle firme microbiche per ciascun campione di pazienti affetti da cancro e li hanno confrontati tra loro e con campioni di plasma di 69 volontari sani, sieropositivi, forniti dal Centro di ricerca sull'infezione dell'HIV presso l'UC Scuola di medicina di San Diego.

I modelli di apprendimento automatico del team sono stati in grado di distinguere la maggior parte delle persone con cancro da quelle senza. Ad esempio, i modelli potrebbero identificare correttamente una persona con carcinoma polmonare con una sensibilità dell'86 percento e una persona senza malattia polmonare con una specificità del 100 percento. Spesso potevano dire quali partecipanti avevano quale dei tre tipi di cancro. Ad esempio, i modelli potrebbero distinguere correttamente tra una persona con carcinoma prostatico e una persona con carcinoma polmonare con una sensibilità dell'81 percento.

"La capacità, in una singola provetta di sangue, di avere un profilo completo del DNA (natura) del tumore e del DNA del microbiota del paziente (nutrimento), per così dire, è un importante passo avanti nella comprensione dell'ospite- interazioni ambientali nel cancro ", ha affermato il co-autore Sandip Pravin Patel, MD, oncologo medico e co-leader di terapia sperimentale presso il Moores Cancer Center presso l'UC San Diego Health.

"Con questo approccio, esiste il potenziale per monitorare questi cambiamenti nel tempo, non solo come diagnostica, ma per un monitoraggio terapeutico a lungo termine. Ciò potrebbe avere importanti implicazioni per la cura dei malati di cancro e nella diagnosi precoce del cancro, se questi risultati continuano a resistere in ulteriori test ".

Confronto con l'attuale diagnostica del cancro

Secondo Patel, la diagnosi della maggior parte dei tumori attualmente richiede la biopsia chirurgica o la rimozione di un campione dal sito sospetto di cancro e l'analisi del campione da parte di esperti che cercano marcatori molecolari associati a determinati tumori. Questo approccio può essere invasivo, dispendioso in termini di tempo e costoso.

Diverse aziende stanno attualmente sviluppando "biopsie liquide" - metodi per diagnosticare rapidamente tumori specifici utilizzando un semplice prelievo di sangue e tecnologie che consentono loro di rilevare mutazioni genetiche umane specifiche del cancro nel DNA circolante versato dai tumori. Questo approccio può già essere utilizzato per monitorare la progressione dei tumori per alcuni tipi di tumori già diagnosticati, ma non è ancora stato approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense per uso diagnostico.

"Mentre ci sono stati progressi sorprendenti nel campo della biopsia liquida e del rilevamento precoce del cancro, le attuali biopsie liquide non sono ancora in grado di distinguere in modo affidabile la normale variazione genetica dal vero cancro precoce e non possono rilevare i tumori in cui non sono presenti alterazioni genomiche umane noto o non rilevabile ", ha affermato Patel, che è anche vicedirettore del Centro di immunoterapia di precisione di San Diego.

Ecco perché c'è spesso il rischio che le attuali biopsie liquide restituiscano risultati falsi negativi nell'impostazione di un basso carico di malattia. "È difficile trovare una mutazione del gene umano molto rara in una rara cellula rimossa da un tumore", ha detto Patel. "Sono facili da trascurare e ti potrebbe essere detto che non hai il cancro, quando lo fai davvero."

Secondo i ricercatori, un vantaggio del rilevamento del cancro basato sul DNA microbico, rispetto al DNA circolante del tumore umano, è la sua diversità tra i diversi siti del corpo. Il DNA umano, al contrario, è essenzialmente lo stesso in tutto il corpo. Non basandosi su rari cambiamenti del DNA umano, lo studio suggerisce che le letture del DNA microbico basate sul sangue potrebbero essere in grado di rilevare con precisione la presenza e il tipo di tumori nelle fasi precedenti rispetto agli attuali test di biopsia liquida, nonché per i tumori che non rilevano mutazioni genetiche rilevabili da quelle piattaforme.

Limitazioni e precauzioni

I ricercatori sottolineano rapidamente che esiste ancora la possibilità che le letture del DNA microbico basate sul sangue possano perdere i segni del cancro e restituire un risultato falso negativo. Ma si aspettano che il loro nuovo approccio diventerà più preciso man mano che perfezioneranno i loro modelli di apprendimento automatico con più dati.

E mentre i falsi negativi possono essere meno comuni con l'approccio del DNA microbico, i falsi positivi - sentire che hai il cancro quando non lo fai - sono ancora un rischio.

Patel ha detto che solo perché un tumore viene rilevato in anticipo, ciò non significa che richieda sempre un trattamento immediato. Alcuni cambiamenti del DNA sono non cancerosi, cambiamenti legati all'invecchiamento, innocui o auto-risolti. Non li sapresti mai senza il test. Ecco perché più screening e più diagnosi di cancro potrebbero non essere sempre una buona cosa, ha affermato Patel, e dovrebbero essere determinati da medici esperti.

Il team ha anche avvertito che anche se una lettura microbica indica un tumore, il paziente richiederebbe probabilmente ulteriori test per confermare la diagnosi, determinare lo stadio del tumore e identificarne la posizione esatta.

Guardando avanti

Knight ha affermato che ci sono ancora molte sfide da affrontare mentre il suo team sviluppa ulteriormente queste osservazioni iniziali in un test diagnostico approvato dalla FDA per il cancro. Soprattutto, devono convalidare i loro risultati in una popolazione di pazienti molto più ampia e diversificata, un'impresa costosa. Devono definire come potrebbe apparire una lettura microbica "sana" a base di sangue tra molte persone diverse. Vorrebbero anche determinare se le firme microbiche che sono in grado di rilevare nel sangue umano provengono da microbi vivi, microbi morti o microbi morti che si sono spalancati, disperdendo il loro contenuto - un'intuizione che potrebbe aiutarli a perfezionare e migliorare il loro approccio.

Per far avanzare le letture del DNA microbico a base di sangue attraverso i prossimi passi verso l'approvazione normativa, la commercializzazione e l'applicazione clinica di un test diagnostico, Knight e Poore hanno depositato domande di brevetto e hanno fondato una società spinout chiamata Micronoma, con la coautrice Sandrine Miller-Montgomery, PhD, professore di pratica presso la Jacobs School of Engineering e direttore esecutivo del Center for Microbiome Innovation presso UC San Diego.

L'ultimo studio potrebbe richiedere importanti cambiamenti nel campo della biologia del cancro, ha detto Poore.

"Ad esempio, è pratica comune per i microbiologi usare molti controlli di contaminazione nei loro esperimenti, ma questi sono stati storicamente usati raramente negli studi sul cancro", ha detto. "Speriamo che questo studio incoraggi i futuri ricercatori sul cancro ad essere" coscienti microbicamente "."

I ricercatori suggeriscono anche che la diagnostica del cancro potrebbe essere solo l'inizio per il microbioma del sangue associato al cancro appena scoperto.

"Questa nuova comprensione del modo in cui le popolazioni microbiche si spostano con il cancro potrebbe aprire una strada terapeutica completamente nuova", ha affermato Miller-Montgomery. "Ora sappiamo che i microbi ci sono, ma cosa stanno facendo? E potremmo manipolare o imitare questi microbi per curare il cancro?"

Altri co-autori includono: Qiyun Zhu, Carolina Carpenter, Serena Fraraccio, Stephen Wandro, Tomasz Kosciolek, Stefan Janssen, Se Jin Song, Jad Kanbar, Robert Heaton, Rana McKay, Austin D. Swafford, UC San Diego; Evguenia Kopylova, ex UC San Diego, ora alla Clarity Genomics; e Jessica Metcalf, ex UC San Diego, ora alla Colorado State University, Fort Collins.


Fonte:

Università della California - San Diego


Riferimenti:

Gregory D. Poore, Evguenia Kopylova, Qiyun Zhu, Carolina Carpenter, Serena Fraraccio, Stephen Wandro, Tomasz Kosciolek, Stefan Janssen, Jessica Metcalf, Se Jin Song, Jad Kanbar, Sandrine Miller-Montgomery, Robert Heaton, Rana Mckay, Sandip Pravin Patel , Austin D. Swafford, Rob Knight. Le analisi del microbioma su sangue e tessuti suggeriscono un approccio diagnostico per il cancro. Natura , 2020; DOI: 10.1038 / s41586-020-2095-1