Alcuni casi gravi di COVID-19 legati a mutazioni genetiche o anticorpi che attaccano il corpo

Almeno il 3,5?i pazienti dello studio con COVID-19 grave, la malattia causata dal nuovo coronavirus, presenta mutazioni nei geni coinvolti nella difesa antivirale. E almeno il 10 per cento dei pazienti con malattie gravi crea "autoanticorpi" che attaccano il sistema immunitario, invece di combattere il virus. I risultati, riportati in due articoli sulla rivista Science il 24 settembre 2020, identificano alcune cause alla radice del COVID-19 potenzialmente letale, afferma il leader dello studio Jean-Laurent Casanova, ricercatore dell'Howard Hughes Medical Institute presso la Rockefeller University.

Alcuni casi gravi di COVID-19 legati a mutazioni genetiche o anticorpi che attaccano il corpo

Alcuni casi gravi di COVID-19 legati a mutazioni genetiche o anticorpi che attaccano il corpo

Le persone infettate dal nuovo coronavirus possono avere sintomi che vanno da lievi a mortali. Ora, due nuove analisi suggeriscono che alcuni casi pericolosi per la vita possono essere ricondotti a punti deboli nel sistema immunitario dei pazienti.

Almeno il 3,5% dei pazienti dello studio con COVID-19 grave, la malattia causata dal nuovo coronavirus, presenta mutazioni nei geni coinvolti nella difesa antivirale. E almeno il 10 per cento dei pazienti con malattie gravi crea "autoanticorpi" che attaccano il sistema immunitario, invece di combattere il virus. I risultati, riportati in due articoli sulla rivista Science il 24 settembre 2020, identificano alcune cause alla radice del COVID-19 potenzialmente letale, afferma il leader dello studio Jean-Laurent Casanova, ricercatore dell'Howard Hughes Medical Institute presso la Rockefeller University.

Vedere questi anticorpi dannosi in così tanti pazienti - 101 su 987 - è stata "un'osservazione sbalorditiva", dice. "Questi due documenti forniscono la prima spiegazione del motivo per cui COVID-19 può essere così grave in alcune persone, mentre la maggior parte degli altri infettati dallo stesso virus va bene".

Il lavoro ha implicazioni immediate per la diagnostica e il trattamento, afferma Casanova. Se qualcuno risulta positivo al virus, dovrebbe "assolutamente" essere testato anche per gli autoanticorpi, aggiunge, "con follow-up medico se quei test sono positivi". È possibile che la rimozione di tali anticorpi dal sangue possa alleviare i sintomi della malattia.

Uno sforzo globale

Il team di Casanova, in collaborazione con medici di tutto il mondo, ha iniziato ad arruolare i pazienti COVID-19 nel loro studio a febbraio. A quel tempo, stavano cercando giovani con forme gravi della malattia per indagare se questi pazienti potessero avere debolezze sottostanti nel loro sistema immunitario che li rendevano particolarmente vulnerabili al virus.

Il piano era di scansionare i genomi dei pazienti, in particolare un set di 13 geni coinvolti nell'immunità all'interferone contro l'influenza. Nelle persone sane, le molecole di interferone agiscono come sistema di sicurezza del corpo. Rilevano virus e batteri invasori e suonano l'allarme, che porta altri difensori immunitari sulla scena.

Il team di Casanova ha precedentemente scoperto mutazioni genetiche che ostacolano la produzione e la funzione dell'interferone. Le persone con queste mutazioni sono più vulnerabili a determinati agenti patogeni, compresi quelli che causano l'influenza. Trovare mutazioni simili nelle persone con COVID-19, ha pensato il team, potrebbe aiutare i medici a identificare i pazienti a rischio di sviluppare forme gravi della malattia. Potrebbe anche indicare nuove direzioni per il trattamento, dice.

A marzo, il team di Casanova aveva l'obiettivo di arruolare 500 pazienti con COVID-19 grave in tutto il mondo nel loro studio. Ad agosto ne avevano più di 1.500 e ora ne hanno più di 3.000. Quando i ricercatori hanno iniziato ad analizzare i campioni dei pazienti, hanno iniziato a scoprire mutazioni dannose, nelle persone giovani e meno giovani. Il team ha scoperto che 23 dei 659 pazienti studiati portavano errori nei geni coinvolti nella produzione di interferoni antivirali.

Senza una serie completa di questi difensori antivirali, i pazienti COVID-19 non sarebbero stati in grado di respingere il virus, sospettavano i ricercatori. Quel pensiero ha acceso una nuova idea. Forse anche altri pazienti con COVID-19 grave non avevano interferoni, ma per una ragione diversa. Forse i corpi di alcuni pazienti stavano danneggiando queste molecole stesse. Come nelle malattie autoimmuni come il diabete di tipo 1 e l'artrite reumatoide, alcuni pazienti potrebbero produrre anticorpi che prendono di mira il corpo. "Quello è stato il momento giusto per noi", dice Casanova.

L'analisi del team di 987 pazienti con COVID-19 potenzialmente letale ha rivelato proprio questo. Almeno 101 dei pazienti avevano autoanticorpi contro un assortimento di proteine ​​dell'interferone. "Abbiamo detto, 'bingo'!" Casanova ricorda. Questi anticorpi hanno bloccato l'azione dell'interferone e non erano presenti nei pazienti con casi lievi di COVID-19, hanno scoperto i ricercatori.

"È una scoperta senza precedenti", afferma la coautrice dello studio Isabelle Meyts, pediatra presso gli ospedali universitari KU Leuven, in Belgio, che all'inizio di quest'anno ha aiutato ad arruolare i pazienti nello studio, raccogliere campioni ed eseguire esperimenti. Testando la presenza di questi anticorpi, dice, "si può quasi prevedere chi si ammalerà gravemente".

La stragrande maggioranza - il 94% - dei pazienti con anticorpi dannosi erano uomini, ha scoperto il team. Gli uomini hanno maggiori probabilità di sviluppare forme gravi di COVID-19 e questo lavoro offre una spiegazione per questa variabilità di genere, afferma Meyts.

Il laboratorio di Casanova sta ora cercando il driver genetico dietro quegli autoanticorpi. Potrebbero essere collegati a mutazioni sul cromosoma X, dice. Tali mutazioni potrebbero non interessare le donne, perché hanno un secondo cromosoma X per compensare eventuali difetti nel primo. Ma per gli uomini, che portano una sola X, anche piccoli errori genetici possono essere consequenziali.

Guardando avanti Clinicamente, il nuovo lavoro del team potrebbe cambiare il modo in cui medici e funzionari sanitari pensano alle strategie di distribuzione delle vaccinazioni e persino ai potenziali trattamenti. Uno studio clinico potrebbe esaminare, ad esempio, se le persone infette che hanno gli autoanticorpi traggono beneficio dal trattamento con uno dei 17 interferoni non neutralizzati dagli autoanticorpi, o dalla plasmaferesi, una procedura medica che rimuove gli anticorpi dal sangue dei pazienti . Entrambi i metodi potrebbero potenzialmente contrastare l'effetto di questi anticorpi dannosi, afferma Meyts.

Oltre al lavoro in corso, Meyts, Casanova e centinaia di altri scienziati coinvolti con un consorzio internazionale chiamato COVID Human Genetic Effort stanno lavorando per comprendere un secondo pezzo del puzzle del coronavirus. Invece di cercare fattori che rendono i pazienti particolarmente vulnerabili a COVID-19, stanno cercando il contrario: fattori genetici che potrebbero essere protettivi. Ora stanno reclutando persone dalle famiglie di pazienti con COVID-19 grave, persone che sono state esposte al virus ma che non hanno sviluppato la malattia. "Il nostro laboratorio è attualmente in esecuzione a piena velocità", afferma Casanova.